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固體制劑制粒技術(shù)應用分享

一 制粒技術(shù)概念

制粒（granulation)技術(shù)：是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料加工制成一定形狀與大小的粒狀物的技術(shù)。
                

制粒的目的

改善流動(dòng)性，便于分裝、壓片

調整堆密度，改善溶解性能便于服用，方便攜帶，提高商品價(jià)值
防止各成分因粒度密度差異出現離析現象

防止粉塵飛揚及器壁上的粘附

改善片劑生產(chǎn)中壓力傳遞的均勻性

制粒方法

制粒技術(shù)的應用：

在固體制劑，特別在顆粒劑、片劑中應用最為廣泛。

二  制粒方法

（一）、濕法制粒
        濕法制粒：在藥物粉末中加入粘合劑或潤濕劑先制成軟材，過(guò)篩而制成濕顆粒，濕顆粒干燥后再經(jīng)過(guò)整粒而得。濕法制成的顆粒具用表面改性較好、外形美觀(guān)、耐磨性較強、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫藥工業(yè)中應用最為廣泛。
        濕法制粒機理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著(zhù)力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結。
濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過(guò)程。
        1、制軟材：將按處方稱(chēng)量好的原輔料細粉混勻，加入適量的潤濕劑或粘合劑混勻即成軟材。
制軟材應注意的問(wèn)題
    （1）粘合劑的種類(lèi)與用量要根據物料的性質(zhì)而定；
    （2）加入粘合劑的濃度與攪拌時(shí)間，要根椐不同品種靈活掌握；
    （3）軟材質(zhì)量。由于原輔料的差異，很難定出統一標準，一般憑經(jīng)驗掌握，用手捏緊能成團塊，手指輕壓又能散裂得開(kāi)。

（4）濕攪時(shí)間的長(cháng)短對顆粒的軟材有很大關(guān)系，濕混合時(shí)間越長(cháng)，則粘性越大，制成的顆粒就越硬。
        2、制濕顆粒：使軟材通過(guò)篩網(wǎng)而成顆 粒。顆粒由篩孔落下如成長(cháng)條狀時(shí)，表明軟材過(guò)濕，濕合劑或潤濕劑過(guò)多。相反若軟材通過(guò)篩孔后呈粉狀，表明軟材過(guò)干，應適當調整。      
        常用設備：搖擺式顆粒機、高速攪拌制粒機
        篩網(wǎng)：有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網(wǎng)。
        3、濕顆粒干燥：過(guò)篩制得的濕顆粒應立即干燥，以免結塊或受壓變形（可采用不銹鋼盤(pán)將制好的濕顆粒攤開(kāi)放置并不時(shí)翻動(dòng)以解決濕顆粒存放結塊及變形問(wèn)題）。
        干燥溫度：由原料必性質(zhì)而定，一般為50-60℃；一些對濕、熱穩定的藥物，干燥溫度可適當增高到80-100℃。
        干燥程度：通過(guò)測定含水量進(jìn)行控制。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過(guò)2%；片劑顆粒根據每一個(gè)具體品種的不同而保留適當的水分，一般為3%左右。
        干燥設備：常用的有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸騰干燥、微波干燥或遠紅外干燥等加熱干燥設備。
        4、整粒：濕顆粒干燥后需過(guò)篩整粒以將結成塊的粒破碎開(kāi)，以達到顆粒劑的粒度要求或片劑的壓片要求。    
    （1）顆粒劑：可用比制濕顆粒所用篩網(wǎng)目數小且在10目（1號篩）以?xún)鹊暮Y網(wǎng)，把不能通過(guò)篩孔的部分進(jìn)行適當解碎，然后再按照粒度要求，按粒度規格的下限，過(guò)60目或80目（4、5號篩），進(jìn)行分級，取10-80目之間的顆粒；
    （2）片劑：顆?？捎帽戎茲耦w粒所用篩網(wǎng)目數大的篩網(wǎng)。
        5、空白顆粒法：對濕、熱不穩定而劑量又較小的藥物，可將輔粒以及其它對濕熱穩定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆?；旌暇鶆?。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆?；旌虾螅▔浩蚍盅b）的方法稱(chēng)為空白顆粒法。

（二）、一步制粒
        一步制粒：將原輔料混合，噴加粘合劑攪拌，使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒，同時(shí)進(jìn)行干燥等操作步驟連在一起在一臺設備中完成故稱(chēng)一步制粒法，又稱(chēng)流化噴霧制粒。
        特點(diǎn)：在一臺設備內進(jìn)行混合、制粒、干燥，還可包衣，操作簡(jiǎn)單、節約時(shí)間、勞動(dòng)強度低，制得的顆粒粒密度小、粒度均勻，流動(dòng)性、壓縮成形性好，但顆粒強度小。

（三）、噴霧制粒法

       噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵通過(guò)高壓噴霧器噴霧于干燥室內的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形干燥細顆粒的方法。
        特點(diǎn)：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度非?？?，物粒的受熱時(shí)間極短，干燥物料的溫度相對較低，適合于熱敏性物料的處理。

        缺點(diǎn)：設備費用高、能量消耗大、操作費用高。

        抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的干燥中都利用了噴霧干燥制粒技術(shù)。

（四）、干法制粒
        干法制粒：將藥物粉末（必要時(shí)加入稀釋劑等）混勻后，用適宜的設備直接壓成塊，再破碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結合力?？煞譃橹貕悍ê蜐L壓法。
        重壓法：又稱(chēng)大片法，系將固體粉末先在重型壓片機上壓成直徑為20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的顆粒。
        滾壓法：系利用滾壓機將藥物粉末滾壓成片狀物，通過(guò)顆粒機破碎成一定大小的顆粒。
        干法制粒特點(diǎn)：常用于熱敏性物料、遇水不穩定的藥物及壓縮易成形的藥物，方法簡(jiǎn)單、省工省時(shí)。但應注意壓縮可能引起的晶型轉變及活性降低等。

（五）、中藥制顆粒
        中藥制顆粒：一般多用濕法制粒
        1、藥材細粉制粒：當配方的劑量不大時(shí)，可將藥材磨成100目以上的細粉末，加入適宜的潤濕劑或粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒。
        2、藥材稠浸膏與藥材細粉末混合制粒：將部分藥材制成稠浸膏，另一部分藥材磨成細粉末，兩者混合制成軟材，過(guò)篩制粒并干燥。本法可用藥材的稠膏代替粘合劑，有利于減少片積體積，應用較多。如僅用稠膏為粘合劑時(shí)其粘結力不足時(shí)，可加入其它粘合劑。        
        3、干浸膏制粒：將配方中的藥材（除含揮發(fā)性成分的藥材外）均經(jīng)提取并制成干浸膏。將干浸膏碾碎成顆粒；或將干浸膏磨成細粉末后再加入適宜的潤濕劑（如適宜濃度的乙醇）制成軟材后，制成顆粒。

本文來(lái)源于醫藥大世界，由“制藥業(yè)”平臺整理發(fā)布，轉載請注明出處。歡迎關(guān)注“制藥業(yè)”公眾號，獲得最新制藥業(yè)創(chuàng )新技術(shù)、新聞動(dòng)態(tài)等熱點(diǎn)話(huà)題。

高活性固體制劑生產(chǎn)設備和技術(shù)的應用

隨著(zhù)醫療技術(shù)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多針對特殊病癥的特效藥在市場(chǎng)上被應用——其中一部分特效藥具備高活性或高毒性的特征，它們在生產(chǎn)過(guò)程中存在對人體造成危害的風(fēng)險。因此，越來(lái)越多的藥企對制藥設備提出了高密閉生產(chǎn)的要求。

制藥行業(yè)一般使用職業(yè)接觸限值（OEL）來(lái)反映勞動(dòng)者在職業(yè)活動(dòng)中長(cháng)期反復接觸對機體不引起急性或慢性有害健康的容許接觸水平?！吨袊扑幑I(yè)EHS指南（2016版）》將藥物按危險類(lèi)別分為5個(gè)等級（即OEB1-OEB5），以此來(lái)界定相關(guān)生產(chǎn)設備需要使用的密閉措施以及應達到的密閉條件。

為保護操作員工的人身安全，OEB3等級（OEL＜100?μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過(guò)程中需要評估是否進(jìn)行高密閉生產(chǎn)，而OEB4（OEL＜10?μg/m3）和OEB5（OEL＜1?μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過(guò)程中則必須應用高密閉的生產(chǎn)設備和技術(shù)。本文將介紹在固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中常用的幾種生產(chǎn)設備和技術(shù)。

1高密閉設備和技術(shù)介紹

1.1隔離器配料站

一般而言，高密閉產(chǎn)線(xiàn)的制藥配方中對人體無(wú)危害的物料占絕大部分，這些物料可以使用無(wú)塵投料站直接加到料斗里；而對人體有危害的物料，則需要在隔離器內進(jìn)行拆袋、稱(chēng)量和投料。

              Push-push 過(guò)濾器

隔離器配置有進(jìn)風(fēng)機和排風(fēng)機，以實(shí)時(shí)調節工作腔室內的壓力，在隔離器內形成一個(gè)“微負壓”的狀態(tài)，以此與生產(chǎn)環(huán)境保持壓力階梯。隔離器的使用風(fēng)量較小，一般采用潔凈室內取風(fēng)/排風(fēng)的方式進(jìn)行空氣交換，所以對過(guò)濾器的要求較高，通常會(huì )使用帶“Push-push”結構的高效桶式過(guò)濾器。這種結構的過(guò)濾器可以通過(guò)簡(jiǎn)單的操作在潔凈室內更換，非常適合在隔離器配料站這種風(fēng)量不大的設備上應用。

隔離器的操作面配有一個(gè)或多個(gè)采用氣囊密封的玻璃操作門(mén)，并會(huì )根據客戶(hù)拆包、稱(chēng)配、投料等要求配置多個(gè)操作手套，便于操作人員在隔離器外對內部的設備和物料進(jìn)行安全操作。隔離器的側面或者底部會(huì )配置一個(gè)連續套袋裝置或快速傳遞接口（RTP），用于在操作過(guò)程中轉移廢料/廢袋。

固體制劑生產(chǎn)中常用料斗周轉物料，所以需要在隔離器上配置剖分閥（也稱(chēng)為SBV、αβ閥等），用于對接料斗，剖分閥通常安裝在隔離器下方。

隔離器技術(shù)不僅可以應用在配料和投料上，還經(jīng)常被應用于其他在生產(chǎn)過(guò)程中需要手動(dòng)介入操作的高密閉設備上。

1.2制粒設備：整粒濕法混合制粒機、沸騰干燥機、干式整粒機

高密閉生產(chǎn)線(xiàn)中的工藝設備，在保證生產(chǎn)功能完整性的前提下，還需要考慮如何******程度地降低生產(chǎn)全過(guò)程中有害物料的暴露量。

1.2.1濕法制粒機

在條件允許的情況下，理想的狀態(tài)是在隔離器內完成配料后，直接將原料藥投入到濕法制粒機內。這種方式對廠(chǎng)房的布局要求很高，所以出于適用性和密閉性的考慮，高密閉生產(chǎn)線(xiàn)上的濕法制粒機一般采用“料斗重力落料”的方式加料：在濕法制粒機靠近制粒缸體的側邊裝一臺料斗提升加料機，以提升料斗并與濕法制粒機缸蓋上的剖分閥對接，實(shí)現密閉加料。

迦南高密閉濕法制粒線(xiàn)

濕法制粒機所有可能與物料接觸的活動(dòng)部件，都需要采取相應的密閉措施。例如，缸體與缸蓋之間采用氣囊密封，主軸與制粒刀軸采用氣密封等。設備上的過(guò)濾器等需要與外界進(jìn)行空氣交換的部件，則需要連接至相應的空氣處理系統（至少H13過(guò)濾等級）中，避免對人體有害的粉末暴露到生產(chǎn)環(huán)境中。

濕法制粒機在生產(chǎn)過(guò)程中，因為攪拌主軸和制粒刀軸的氣密封機構需要不斷往缸體內通入壓縮空氣，即使有過(guò)濾器可以泄壓，缸內仍然會(huì )處于一個(gè)相對正壓的狀態(tài)，導致物料暴露的風(fēng)險提高。為此，需要通過(guò)空氣處理系統的程序設計，使缸體內部在生產(chǎn)過(guò)程中保持“負壓”狀態(tài)，從而降低暴露風(fēng)險。

在保證生產(chǎn)過(guò)程的高密閉性之外，還需要考慮清潔與維護時(shí)的安全性。為此，濕法制粒機內部需提供足夠的清洗覆蓋面積，對設備內與物料接觸的表面進(jìn)行在位清洗，難以完全實(shí)現在位清洗的地方也需要保證完全潤濕，為人工清洗提供安全的環(huán)境。

濕法制粒加料剖分閥

1.2.3沸騰干燥機

從濕法制粒機到沸騰干燥機的物料轉移可通過(guò)真空密閉上料方式實(shí)現，這是一種既便捷又可靠的做法。

沸騰干燥機主機的各處需要在生產(chǎn)過(guò)程中保持密閉，各缸之間的密封建議采用“充氣密封”方式，配置相應的監測和報警系統，確保干燥過(guò)程的密封性。排風(fēng)系統需配備帶高效過(guò)濾器的除塵器，并應用袋進(jìn)袋出（BIBO）技術(shù)，提供相對安全的維護和檢修環(huán)境。沸騰干燥機在生產(chǎn)過(guò)程中可能需要取樣，因此還要配備一個(gè)“密閉取樣裝置”，在取樣過(guò)程中也需要防止粉塵泄漏。與其他設備一樣，沸騰干燥機也需要配置可以覆蓋所有物料接觸面的在位清洗結構。

BIBO 過(guò)濾器

高活性藥物通常具有較高的價(jià)值，在生產(chǎn)車(chē)間的空間允許的情況下，沸騰干燥機可以配置“翻板出料”功能，以提高物料收得率。

1.2.4干式整粒機

因為不能在生產(chǎn)過(guò)程中移出沸騰干燥機的物料倉，干燥完成的物料可通過(guò)真空上料機或耐負壓緩沖罐轉移到整粒機中。

整粒機的出料口需配置主動(dòng)剖分閥，以便與混合料斗上的被動(dòng)剖分閥連接，物料經(jīng)過(guò)整粒后直接落入混合料斗。

整粒機上需要配置在位清洗系統，并且清洗系統需要保證不影響整粒過(guò)程；為保證排水過(guò)程的密閉性，整粒機需要額外配置一個(gè)適用于主動(dòng)剖分閥的“排水裝置”，將清洗后的污水引至指定的地漏中。

1.3混合設備：料斗混合機

在生產(chǎn)高活性固體制劑過(guò)程中，需要******程度地減少物料在不同設備或容器內的轉移過(guò)程，以盡可能減少粉塵暴露的環(huán)節。所以可以更換料斗的“料斗混合機”是非常適合的混合機類(lèi)型。

混合料斗需要配置1個(gè)或2個(gè)被動(dòng)剖分閥，以實(shí)現與工藝設備的密閉對接和物料轉運。如果配置1個(gè)剖分閥（進(jìn)料/出料共用），在使用過(guò)程中需要頻繁翻轉料斗以接料或者出料；而配置2個(gè)剖分閥（進(jìn)料/出料各配1個(gè)）的方式，雖然操作更方便，但成本會(huì )有所上升。

1.4包衣設備

應用在高密閉生產(chǎn)線(xiàn)上的包衣機的主要技術(shù)難點(diǎn)：設備高密閉、噴槍調節系統和在線(xiàn)取樣功能。

包衣機的密閉進(jìn)料

為保證生產(chǎn)過(guò)程的密閉性，包衣機的進(jìn)料/出料系統需要考慮使用剖分閥；包衣機的所有視窗、檢修門(mén)和操作門(mén)，以及其他內外連接部位均需要采取有效的密封措施；除此之外，相應的安全檢測和連鎖報警等功能也需要完整配置，以增加設備的安全性。

包衣過(guò)程中的進(jìn)風(fēng)、排風(fēng)系統需要經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器處理，以使最終排放的氣體不至于暴露過(guò)量的有害粉塵。在生產(chǎn)過(guò)程中不能打開(kāi)包衣機的操作門(mén)，因此噴槍的霧化、高度和角度等參數都需要自動(dòng)或遠程調節；或者額外給包衣機配置一個(gè)隔離器，但采用這種方式，操作仍然不方便，特別是應用在大型包衣機上時(shí)。因為同樣的原因，包衣機也需要配置一個(gè)“密閉取樣裝置”，以應對生產(chǎn)過(guò)程中的取樣要求

BGZ系列高端包衣機

包衣機內與物料接觸的零部件多、面積大，因此與常規包衣機相比，應用于高密閉生產(chǎn)線(xiàn)的包衣機需要增加更多的清洗點(diǎn)，以便清洗范圍可以覆蓋到任何一個(gè)物料可能殘留的部位。

1.5高密閉制粒連線(xiàn)

對于小規格的實(shí)驗型固體制劑線(xiàn)，還可以將所有工藝設備集成到一個(gè)大型隔離器內，通過(guò)隔離器的密閉性和可操作性，實(shí)現高活性藥物的高密閉生產(chǎn)。

由于隔離器的空間、結構和操作限制，隔離器內的設備無(wú)法像普通的設備一樣使用，在設計這種類(lèi)型的設備時(shí)，需要更多地考慮設備之間的關(guān)聯(lián)性、布局的有效性和操作的便捷性，這就需要制藥裝備生產(chǎn)商對各種設備有深入的研究和探索。

GL系列高密閉制粒連線(xiàn)

結 語(yǔ)

COVID-19在全球范圍內的大規模暴發(fā)，將人們對醫藥行業(yè)的關(guān)注程度推上了新的高度，越來(lái)越多的人期望使曾經(jīng)的疑難雜癥得到解決、新出現的疾病能得到迅速而有效的應對。這同樣對制藥裝備行業(yè)提出了更嚴格和迫切的需求，迦南科技會(huì )不斷對新型設備的研發(fā)加大投入，期盼與藥企配合，共同讓處于痛苦中的病患看到希望。